Investigadores del CNIO logran visualizar la metástasis del melanoma antes de que ocurran e identifican nuevas dianas para su tratamiento

Ratones   bioluminiscentes,   denominados   ‘MetAlert’,   permiten visualizar ‘in vivo’ cómo los melanomas actúan a distancia antes de formar las metástasis, y cómo estas señales se reactivan cuando la cirugía no es eficiente

•   Los investigadores identifican nuevos mecanismos de metástasis inducidos por lesiones de muy pequeño tamaño en la piel

•   Uno de los factores  identificados  es  la proteína MIDKINE,  que representa  un nuevo biomarcador de progresión y una posible diana para tratamiento

•   Los   resultados   sobre  MIDKINE   y  los  ratones   MetAlert  son aplicables  para estudios  funcionales  y farmacológicos  en otros tipos de tumores, además del melanoma

En el melanoma cutáneo, el cáncer de piel más agresivo, es especialmente importante la detección precoz: con poco más de un milímetro  de grosor  el tumor puede empezar  a diseminarse, enviando  sus células  a colonizar otros  órganos.  Cuando esto  ocurre el pronóstico  es  por  lo  general malo. Se   ha mejorado mucho en el tratamiento, particularmente con inmunoterapia, pero la mortalidad del melanoma sigue siendo muy elevada. Una de las grandes preguntas porResponder es cómo se  produce esa  diseminación   tan rápida de los melanomas. Una técnica que por primera vez  permite visualizar,  en ratones, las fases más tempranas del melanoma está permitiendo a los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) estudiar el proceso, e incluso ha hecho posible ya la identificación de una posible nueva diana farmacológica. El trabajo se publica esta semana en la prestigiosa revista científica Nature.

Los  resultados  del trabajo, en el que ha participado un equipo internacional liderado por la investigadora Marisol Soengas, directora del Grupo de Melanoma en el CNIO, tienen relevancia doble; según indica la investigadora: “hemos  podido descubrir  mecanismos desconocidos del desarrollo del melanoma, e identificar nuevos marcadores de metástasis que hemos validado en muestras de pacientes, y que podrían abrir nuevas vías para tratamientos farmacológicos”.

Uno de las novedades de esta publicación  es el desarrollo de modelos de melanoma MetAlert. Los investigadores han creado modelos de ratón en los que se puede ver sin operación quirúrgica ni intervenciones adicionales cómo el melanoma actúa en todo el organismo, desde antes incluso de que ocurran las metástasis.  La  estrategia  de imagen ha partido de un trabajo muy innovador del grupo de Sagrario Ortega en el CNIO, que logró mediante modificaciones  genéticas ratones que emiten luz (bioluminiscencia) cuando hay una activación  patogénica  de los  vasos linfáticos. “Estos ratones bioluminiscentes son idóneos  para la investigación  del melanoma” indica Ortega, “porque la generación de vasos linfáticos,  o linfangiogénesis,  es uno de los pasos iniciales  en la diseminación de este cáncer”.

El valor de MetAlert reside en que orienta a los investigadores a la hora de buscar genes y moléculas que intervienen en la progresión tumoral, desde las etapas más tempranas. También permite  estudiar las recaídas tras cirugía,  o la respuesta  a fármacos  anticancerígenos.  Hasta  ahora, las técnicas disponibles para animales vivos requieren  sondas o marcadores que han de inyectarse en el entorno tumoral, o se basan en la detección de células  tumorales  cuando están  ya asentadas  en otros  órganos, es decir, ya iniciada la formación de la metástasis.

Como indica David Olmeda, primer autor del trabajo, “una de las grandes complicaciones en el seguimiento de los melanomas ha sido precisamente la falta de sensibilidad de las técnicas habituales”.

NUEVOS MECANISMOS DE METÁSTASIS

El trabajo que ahora se publica en Nature detalla cómo, con MetAlert, los investigadores han detectado los mecanismos que los melanomas activan muy tempranamente para crear sus propias autovías de diseminación, en parte a través de los vasos linfáticos. Se sospechaba  hace ya tiempo que los melanomas, antes de diseminarse, preparan el terreno en los órganos que van a colonizar. Se creía que este proceso ocurría primero activando la vasculatura linfática en el tumor y luego en ganglios  linfáticos adyacentes, los ganglios centinela, para posteriormente llegar a órganos distantes.  Sin  embargo eliminar los  ganglios  centinela no impide las metástasis  en otros  órganos, lo que indica que algo no encaja en ese modelo.

El  grupo de Melanoma del CNIO  ha descubierto  el porqué. Con  los modelos  MetAlert han demostrado  que estos  tumores,  cuando son agresivos, actúan a distancia mucho antes de lo que se creía, y lo hacen sin necesidad de recurrir a las proteínas que se consideraban esenciales para activar la linfangiogénesis  en el tumor. “Estos  resultados  indican un cambio de paradigma en el estudio de la metástasis en melanoma”, señala Soengas.

A raíz de lo observado, el grupo decidió realizar un mapa completo de todas las proteínas que secretan tanto los melanomas agresivos como los que no lo son.  Los  resultados  no se  hicieron esperar:  ”Encontramos muchas proteínas que se secretan específicamente por melanomas que actúan a distancia,  pero en este  trabajo nos  enfocamos  en una en particular, MIDKINE, por su novedad y potencial como diana terapéutica”, explica Olmeda.

MIDKINE: UNA LLAVE  DE  LA  METÁSTASIS EN  MELANOMA Y  UN MARCADOR DE AGRESIVIDAD

De nuevo recurriendo  a los ratones MetAlert, el grupo de Melanoma del CNIO  ha demostrado que MIDKINE  tiene un papel esencial  en la metástasis, hasta el punto de que su activación determina la capacidad del tumor para diseminarse por el organismo. Además, han descrito toda una cadena de señales  que median este  proceso.  Para ello, el grupo de Melanoma  CNIO creó ratones  MetAlert avatar, en los que se integran muestras de tumores humanos en la piel de los animales. Además generaron otras  variantes  MetAlert que reproducen mutaciones características de los melanomas en humanos. El trabajo incluyó también estudios muy sofisticados de microscopía in vivo realizados en colaboración con el Mount Sinai Icahn School of Medicine, en Nueva York.

Una vez desarrollados  los  estudios en modelos de ratón, los investigadores  se  preguntaron cómo de importante era MIDKINE  en pacientes  con  melanoma. En   colaboración con  especialistas  en dermatología y patología del Hospital 12 de Octubre, en Madrid, y del Hospital Clinic, en Barcelona, analizaron la expresión de MIDKINE en lesiones benignas (lunares) y en melanomas en distintos estadíos de desarrollo. Este experimento demostró que los pacientes con altos niveles de MIDKINE en los ganglios linfáticos tienen un peor pronóstico, un dato que abre la  vía  a  utilizar  MIDKINE  como posible  biomarcador de agresividad.

El trabajo abre más oportunidades futuras, porque cuando  MIDKINE se inhibe, la metástasis también se bloquea, según han podido comprobar en modelos animales.

“Con  MIDKINE hemos  encontrado  una posible estrategia  contra la que desarrollar fármacos”, señala Soengas. “MIDKINE no es la única diana, por supuesto, pero como el melanoma  es el cáncer con el mayor número de mutaciones  descritas,  encontrar una proteína  que pueda servir  para bloquear la metástasis es un paso importante”.

Los  investigadores  predicen que el hallazgo  de MIDKINE  es  solo  el principio. “Estas técnicas de visualización de metástasis abren nuevas vías de investigación a nuevos mecanismos tumorales y a otros estudios preclínicos”,  dicen Soengas,  Ortega y Olmeda, “y tienen una enorme utilidad para la investigación porque pueden adaptarse a distintos tipos de cáncer, no solo al melanoma”.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad,   L’Oréal   Paris   USA–Melanoma   Research   Alliance, la Worldwide Cancer Research, la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación Mutua Madrileña, la Fundación ‘La  Caixa’,  Immutrain Marie Skłodowska-Curie  ITN y proyectos  del National Cancer  Institute  de los EEUU.